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Fibrosi quística -fonaments teòrics previs-

<<"Pobre niño aquel que, al besarlo, su frente sabe a sal. Un embrujo pesa sobre él y no tardará en morir." Esta creencia de la cultura popular, arraigada en los países nórdicos de Europa, constituye una añeja referencia a la fibrosis quística, enfermedad frecuente y de origen genético. Como el dicho refleja, esta afección, que de manera irremisible llevaba al niño a una muerte prematura, se identificaba por el excesivo contenido de sal en el sudor. La frente salada es, sin embargo, una manifestación benigna, si tenemos en cuenta que esa anomalía hereditaria puede destruir los pulmones y producir graves alteraciones en el páncreas, intestino e hígado.
A principios de los años ochenta los investigadores se aprestaron a identificar la alteración genética responsable de la fibrosis quística. Después de más de un decenio de trabajo tenaz, aislaron el gen afectado y localizaron la mutación que suele desencadenar la enfermedad. Desde entonces, merced a una cascada impresionante de descubrimientos, se ha averiguado que la proteína producida a partir del ADN sano, se comporta a la manera de canal a través del cual el cloruro entra y sale de las células.
Ahora se trabaja en la vinculación del transtorno del movimiento del cloruro con la manifestación paladina de la sintomatología que acompaña a la fibrosis quística.

Hacia finales de los años cuarenta los médicos se percataron de que los conductos y vías de los órganos afectados por la fibrosis quística acostumbraban obstruirse con secreciones muy espesas. En el páncreas, por ejemplo, los conductos que vierten las enzimas digestivas en el intestino están casi siempre taponados, con lo que se altera la capacidad del organismo para digerir alimentos y extraer de ellos los nutrientes.
En el pulmón son los bronquios y bronquiolos los que se obstruyen. En situación de normalidad, estas vías se revisten de una capa de moco que atrapa partículas inhaladas y las lleva hasta la garganta para su expulsión; pero en los pacientes con fibrosis quística, el moco es muy espeso y su eliminación difícil.
Pero hay más: las bacterias atrapadas en el árbol bronquial provocan infecciones que tienden a prosperar y lesionan el tejido pulmonar al atraer células inmunitarias que segregan enzimas y otras sustáncias lesivas. Con el transcurso del tiempo, la infección crónica destruye progresivamente las vías bronquiales, lo que añadido a la obstrucción de éstas termina en un fallo respiratorio.
Hoy se sabe que la fibrosis quística es una de las enfermedades de origen genético más frecuentes, que afecta fundamentalmente a personas de raza blanca. Alrededor del 5 por ciento de los individuos de raza blanca de los Estados Unidos son portadores asintomáticos que llevan en sus células una versión mutante del gen. Aproximadamente uno de cada 2.500 niños de ascendencia europea es portador de dos copias defectuosas y padece la enfermedad. Por seguir con el ejemplo norteamericano, eso significa que cada año se presentan 1.000 casos nuevos y que en la actualidad alrededor de 30.000 padecen la enfermedad.

En los años ochenta se vió que el funcionamiento del tejido epitelial se resentía en todos los órganos afectados por la fibrosis quística. (El epitelio es una capa de células que forma una barrera entre los distintos compartimientos del organismo; estas capas celulares, que a menudo segregan moco, tapizan el intestino y muchos conductos) Se abrieron en particular dos líneas de investigación que terminaron por mostrar que los epitelios de estos enfermos eran bastante impermeables para el cloruro. Es decir, en el tejido epitelial había algún canal transportador de cloruros que no funcionaba correctamente.
Producido en la base de las glándulas sudoríparas, el sudor fluye hacia la superficie de la piel a través de un estrecho conducto. En un comenzo, el sudor es una solución rica en iones de sodio y cloruro, los constituyentes de la sal común; más, a medida que el líquido recorre el conducto glandular, los iones se escapan hacia el interior del epitelio, dejando detrás el agua. Así, el sudor que sale a la superficie de la piel y la enfría es sólo ligeramente salino. En los enfermos con fibrosis quística, por el contrario, la incapacidad del tejido epitelial para absorber el cloruro y la consiguiente alteración de la absorción de sodio de la luz del conducto glandular hacen que la sudor retenga un exceso de cloruro y sea muy salino.

Otra línea de investigación se centró la atención en los pulmones. Descubrieron que el flujo de los cloruros del tejido epitelial hacia la luz de las vías respiratorias aparecía amortiguado en tanto que se elevaba la captación del sodio por el epitelio. Se ha corroborado también la aminoración del transporte de cloruros en el epitelio de los conductos pancreáticos de ratón y en el intestino de los pacientes.
Hoy sabemos que la proteina CFTR (regulador de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística) forma un canal de cloruro en la membrana celular.
Muchas proteínas, entre ellas la molécula normal de CFTR, se procesan una vez sintetizadas. Adquieren algunos grupos glucídicos en el retículo endoplasmático; después, adquieren nuevas moléculas de azúcar en el aparato de Golgi, antes de emigrar a la membrana celular. La proteína mutante, por el contrario, no abandona el retículo endoplasmático; su migración se detiene por la presumible razón de que el "sistema de control de calidad" de dicho compartimiento celular percibe el plegamiento inadecuado de la proteïna. En efecto, las proteïnas reputadas defectuosas se marcan para su degradación antes de permitir su ulterior procesado.

En pacientes de fibrosis quísitica se han encontrado centenares de mutaciones que residen en el mismo segmento del cromosoma 7. Muchos de estos cambios bloquean el camino de la proteína hacia la membrana celular. Algunas mutaciones impiden la síntesis de proteína, y otras que permiten su fabricación e inserción en la membrana celular se oponen a que la molécula de CFTR opere de forma debida.
En general, las personas cuyas células poseen dos copias del gen con la mutación de la fibrosis quística tienden a padecer la enfermedad en su forma más grave, por la probable razón de que la proteína consigue sólo en escasa proporción, o no lo logra en absoluto, salir del retículo endoplasmático. En los pacientes cuyos genes permiten al menos que algunas de las moléculas de CFTR alcancen la membrana celular para transportar cloruros en cierto grado, esta actividad residual puede atenuar algunos de los síntomas más graves. Pero no siempre ocurre así, por lo que no podemos predecir qué acontecerá en cada caso individual. En efecto, dos pacientes con idénticas mutaciones en ambas copias de su gen CFTR pueden diferir notablemente en el grado de alteración de sus órganos. Tal divergencia obedece a la presumible intervención, en el curso de la enfermedad, de otros factores genéticos y ambientales cuya naturaleza desconocemos.
Deja un regusto amargo saber que el conocimiento creciente de los defectos genéticos sigue sin explicar por qué la alteración del transporte de cloruro en el epitelio pulmonar afecta al transporte de sodio y por qué estos cambios conducen a la acumulación de moco en el árbol bronquial. Se ha descubierto, además, que las glándulas submucosales, productoras de moco y situadas bajo la superficie del epitelio, producen una gran cantidad de proteïna CFTR. ¿Qué papel desempeñan tales glándulas en la enfermedad? Algo que desconcierta aún más en las vías respiratorias de los pacientes con fibrosis quística es la mayor predisposición a sufrir infecciones por ciertas bacterias. Así, menudean las infecciones de Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus.

¿Cumple la proteína CFTR otras funciones, además de las relacionadas con el canal de cloruro? Se habla de la posibilidad de que el CFTR regule canales de cloruro distintos. Se supone también que podría alterar indirectamente la composición de la mezcla de azúcares en la superficie epitelial, para primar la colonización por determinadas bacterias.
Tal vez algún día logremos introducir la proteïna CFTR purificada en las células que la demandan; los trabajos realizados con cultivos celulares han demostrado que las moléculas de la proteïna pueden corregir el flujo de cloruros en las células portadoras de una mutación en el gen CFTR. La opción que despierta el máximo interés es la de la terapia génica, que insertara una copia del gen CFTR en las células que lo necesitaran. El ADN insertado en las células diana debería dirigir la síntesis de la proteïna CFTR normal y corregir el trastorno bioquímico primario que subyace bajo la fibrosis quística.

El método mejor estudiado de terapia génica es el que se basa en la capacidad que exhiben los virus para penetrar en las células, llevando consigo su ADN. Los autores se han fijado en los adenovirus, porque tales microorganismos infectan las vías respiratorias del hombre produciendo una enfermedad relativamente inocua: el resfriado común. Podemos modificar los adenovirus de dos formas. En primer lugar, se eliminan genes víricos para evitar que lo virus se reproduzcan en las células y cause la sintomatología; en segundo lugar, el ADN escindido se reemplaza con el gen CFTR.

Aun cuando se descubriera el método ideal de inserción de genes a través de virus, habría que hacer frente a otro problema. La mayoría de las células del tejido epitelial se reemplazan cada pocos meses. Por tanto, la terapia génica tendría que administrarse varias veces al cabo del año, al menos hasta que se consiga que otras células, más escasas y de vida más prolongada, recibieran de manera permanente un gen CFTR normal. Otro inconveniente que constituye una fuente de preocupación, es que la gente responde a los adenovirus con una respuesta inmunitaria que acaba eliminando los microorganismos y evitando la infección repetida. Para que la terapia génica triunfara, habrían de encontrarse maneras de "ocultar" los adenovirus a la vigilancia del sistema inmunitario o crear otros vectores que no desencadenaran ninguna respuesta inmunitaria.

Una opción alternativa al empleo de los virus sería la de recubrir el gen terapéutico con moléculas lipídicas no reconocibles por el sistema inmunitario, pero que, no obstante, permitiese al ADN penetrar en las células.>>
(Text adaptat de l'article: "Fibrosis quística" de Michael J. Welsch i Alan E. Smith, Investigación y Ciencia, febrer de 1996)

Qüestions:

1.- Un nen afectat de fibrosi quística, quins símptomes presenta?

2.- En quins teixits corporals podem situar la causa d'aquesta malaltia?

3.- Segons aquest text, quina és la funció de l'aparell de Golgi? I, quines funcions té el reticle endoplasmàtic?

4.- Què és la teràpia gènica?

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